A finales de 1966, firma su primer contrato discográfico con la empresa Productora de discos Velvet y graba en diciembre su primer LP titulado José Luis...favorito, en el cual sigue la tendencia marcada por Felipe Pírela, graba boleros además de los temas por los cuales había participado en los festivales de la Fundación del Niño, hasta que decide mudarse a las baladas y otros géneros pop. Se hace acreedor ese año del premio Guaicaipuro de Oro como Cantante del Año. La entrega del galardón se hizo el 15 de abril de 1967.

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En 1969, es seleccionado para representar a Venezuela en el Primer Festival de la Canción Latina que se celebró en el Teatro Ferrocarrilero de la Ciudad de México, entre los días 19 y 23 de marzo de ese año. La canción que presentó fue titulada No, no puede ser, escrita por el compositor, cantante y productor de televisión Dionny López (Popy). El festival lo ganó Lucecita Benítez en representación de Puerto Rico con el tema "Génesis", mientras que Venezuela obtuvo el tercer lugar y ganó la medalla de oro a la mejor canción, obteniendo Rodríguez, por su parte, igual galardón como mejor intérprete masculino. Esta experiencia, le sirve para grabar un LP titulado Grito al mundo"(1969) y, a la vez, para obtener un contrato de grabación con la filial mexicana del sello CBS Columbia, con la cual graba su álbum titulado José Luis Rodríguez. Es en ese tiempo que logra participar como figura estelar en dos películas mexicanas dirigidas por Fernando Cortés y producidas por Lucho Gatica, Las Golfas junto a Isela Vega, Gilda Mirós, Gina Romand, Malú Reyes y Sandra Boyd en 1969 y Los Juniors junto a Pedro Armendariz Jr, Andrés García, Claudia Islas y Don Ángel Garasa en 1970.

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En enero de 1971 participa en el Festival de la Voz de Oro en Barquisimeto con el tema El payaso de la vida de Chelique Sarabia logrando de nuevo el tercer lugar. Esa canción se editó en disco siendo su última aparición para el sello Velvet. Su carrera de actor tomó más alto nivel siendo contratado desde 1968 por la televisora Cadena Venezolana de Televisión. En ese canal estelarizó La consentida de Papá junto a la actriz peruana Regina Alcóver. Con la canción de dicha serie, en formato de 45rpm, se estrena dentro del sello discográfico Top Hits. En paralelo, debuta como animador con el espacio Diviértase en el ocho, programa de corte musical y de concursos para el mismo canal. En 1972 orienta su carrera musical hacia géneros pop de la mano del cantautor zuliano Edgar Enrique Quintero, apodado Edgar Alexander, quien venía de ser líder de la agrupación Los Impala y quien compuso canciones especialmente para él en su primer álbum para Top Hits El hombre de la cima.

 

Coprotagoniza en 1974 la telenovela venezolana Una muchacha llamada Milagros, para el canal Venevisión junto a Rebeca González y José Bardina, original de Delia Fiallo, en la cual interpreta a un enigmático y solitario personaje denominado "El Puma" personaje basado en la canción del cantante argentino Sandro, Este es mi amigo el Puma. A partir de entonces se le conocerá por ese sobrenombre. En febrero de 1974 representa a Venezuela cantando el tema Aquel Lugar en el Festival de Viña del Mar en Chile y el 26 de octubre de 1974 representa a Venezuela en el tercer Festival de la OTI celebrado en Acapulco, México con el tema Vuelve, obteniendo el tercer lugar, siendo ésta su última participación en festivales. 

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En 1977 firma contrato con la división española de Ariola Records, grabando en España su primer disco en dicho país el álbum Tu / Una Canción De España producido por el compositor Manuel Alejandro, del cual la balada Voy a perder la cabeza por tu amor se convierte en el tema central de la telenovela "Cristina Bazán" , grabada en Puerto Rico y su primer gran éxito en esta etapa. A este álbum le sucede en 1979 Por si volvieras igualmente con la producción de Manuel Alejandro. De este disco, se convierten en éxitos los temas Amante eterna, Amante mía, Te imaginas María, Tendría que llorar por ti y Dulcemente amargo. Ese mismo año labora de nuevo con RCTV y protagoniza sus dos últimas telenovelas con ese canal, ambas dirigidas por César Bolívar y con Pierina España como protagonista, Sangre Azul y Estefanía. Esta última la deja inconclusa para poder cumplir sus compromisos musicales con su tercer disco grabado en España. En diciembre de ese 1979, es la estrella invitada al Festival OTI 79 celebrado en Caracas, interpretando Canto a Iberoamérica del compositor Pablo Schneider.

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En 1980, sale al mercado su tercer disco grabado en España, llamado Me vas a echar de menos para el mercado español y Atrévete para el mercado latinoamericano, el cual fue producido por los compositores españoles Pablo Herrero y José Luis Armenteros. En el álbum fueron incluidas siete creaciones de este exitoso dúo, una segunda versión del tema Se busca del venezolano Fernando Touzent y el corrido venezolano, compuesto en 1949, titulado Pavo Real, del cantante y compositor venezolano, fallecido en 1996, César del Ávila.

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En 1981, firma con la división española de la empresa discográfica CBS (actualmente, Sony Music) y se da a conocer en Venezuela un álbum titulado José Luis Rodríguez cantando éxitos de siempre, que fue una reedición parcial de su álbum grabado en México en 1969.

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Este mismo año  participa como artista invitado en el Festival de Viña del Mar, estrenando allí la canción "Chile, aquí se respira amor", que nunca figuró en su discografía oficial. Durante su actuación en el último día del festival, tuvo un encuentro con el cantante español Julio Iglesias, ya que la prensa destacaba una supuesta rivalidad entre ellos dado sus estilos distintos de cantar y principalmente por la popularidad que ambos conseguían. Posteriormente, ambos grabaron a dúo en una sola ocasión el tema Torero.

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Fija su residencia  en Miami, (Estados Unidos). En 1984, marca un nuevo hito en su carrera al presentarse como invitado en el Festival de San Remo (Italia) y grabar en idioma italiano el LP Due Come Noi (Dos como nosotros) que contiene el tema del mismo nombre compuesto por Toto Savio y Amerigo Casella, versionado en español posteriormente por Luis Gómez Escolar e intenta llegar al mercado de habla inglesa de Estados Unidos, sin lograrlo. Sin embargo se hizo algo conocido, como lo denota su presencia en la Casa Blanca invitado por Nancy Reagan, para el almuerzo anual en honor de las esposas de los congresistas, en la celebración de las bodas de oro del humorista estadounidense Bob Hope y en la Teletón organizada por el actor humorístico Jerry Lewis. Igualmente, apareció en el programa de la cantante Ann Murray y se presentó en el teatro Radio City Music Hall de Nueva York, el Teatro Griego de Los Angeles y el Summit de Houston. Abandona después su intento por conquistar a los mercados europeos y brasileños.

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En 2005, José Luis Rodríguez firmó contrato con la compañía discográfica transnacional Universal Music y como admirador del cantautor español Camilo Sesto, graba varios temas en homenaje a él y, con la asistencia del compositor Roberto Livi, grabó un nuevo álbum que, en algunos países fue titulado "Distancia" y en otros "Sabor a México", el repertorio incluye boleros rancheros compuestos por el propio Livi. Este disco, presentó un número grabado al lado del grupo vocal argentino "Los Nocheros". Sin embargo, pese a la dimensión internacional del cantante, por razones que no son del dominio público, los CD grabados por el artista desde que se realizó este álbum, no fueron distribuidos en otros países latinoamericanos, como Venezuela.

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En el año  2006 su álbum titulado Homenaje a José Alfredo Jiménez el cual fue editado en formato de archivo mp3, lo que marcó la incorporación del cantante a los formatos digitales de distribución musical. 

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En 2009 realizó un disco homenaje al cantante y actor argentino Sandro llamado "Mi amigo el Puma" producido por Adrián Posse.

 

En septiembre de 2014 reveló en una entrevista con el periodista peruano Jaime Bayly que padecía fibromatosis pulmonar, una enfermedad incurable y que su salud está «al 80%

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En vista de su enfermedad crónica y del fracaso de una terapia con células madre para controlarla fue sometido el día 17 de diciembre de 2017 a un doble trasplante de pulmones.  ​El artista fue operado en el Hospital "Jackson Memorial" de la ciudad de Miami. La intervención quirúrgica fue exitosa y reaccionó favorablemente. El cantante fue dado de alta el 18 de enero de 2018 y será sometido a rehabilitación física debido al doble trasplante.